H περίφημη Zωσιμαία Σχολή Ιωαννίνων ιδρύθηκε το 1828 με δαπάνες των εθνικών ευεργετών αδερφών Ζωσιμάδων, που κατάγονταν απ’ το χωριό Γραμμένο των Ιωαννίνων. Η πολύπλευρη αγαθοεργός δράση των αδερφών Ζωσιμάδων κορυφώνεται στο χώρο της παιδείας και ιδιαίτερα η αγάπη τους εκδηλώθηκε με οικονομική στήριξη των Σχολών που λειτουργούσαν τότε στα Γιάννενα (τελευταία δεκαετία του 18ου αι.) αλλά και με την ίδρυση σχολείων και συγκεκριμένα με την ίδρυση του Γενικού Σχολείου της Ζωσιμαίας το 1828, για να μπορέσει η πόλη να εξακολουθήσει να αποτελεί την εκπαιδευτική πρωτοπορία του Γένους.
Με τα χρήματά τους λοιπόν άρχισε να λειτουργεί στα Γιάννενα το πρώτο σχολείο, με τον τίτλο «Γενικόν Σχολείον». Το 1831 κατασκευάστηκε η πρώτη μεταλλική σφραγίδα για τη Ζωσιμαία Σχολή και το 1844 αντικαταστάθηκε από άλλη μεταλλική σφραγίδα με τα στοιχεία: «ΖΩΣΙΜΑΙΑ ΣΧΟΛΗ – ΙΩΑΝΝΙΝΑ». Από τις σφραγίδες που διασώθηκαν, φαίνεται ότι ο αρχικός τίτλος της Ζωσιμαίας ήταν «ΓΕΝΙΚΟΝ ΕΛΛΗΝΙΚΟΝ ΣΧΟΛΕΙΟΝ». Παράλληλα όμως χρησιμοποιούνται, ο τίτλος «ΖΩΣΙΜΑΙΑ ΣΧΟΛΗ» και «ΓΕΝΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ». Μετά την απελευθέρωση του 1913 διατηρήθηκε οριστικά ο τίτλος «ΖΩΣΙΜΑΙΑ ΣΧΟΛΗ» και κατά καιρούς έπαιρνε, για να διακρίνεται απ’ τα άλλα σχολεία της πόλης που είχαν στο μεταξύ ιδρυθεί, διάφορους υπότιτλους όπως: Α’ ΓΥΜΝΑΣΙΟΝ ΖΩΣΙΜΑΙΑΣ(1913), ΖΩΣΙΜΑΙΑ ΣΧΟΛΗ-ΓΥΜΝΑΣΙΟΝ ΑΡΡΕΝΩΝ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ (1936), ΖΩΣΙΜΑΙΑ ΣΧΟΛΗ-ΠΡΟΤΥΠΟΝ ΓΥΜΝΑΣΙΟΝ (από το 1937)
Πρώτος διευθυντής της Ζωσιμαίας Σχολής το 1928 υπήρξε ο Γεώργιος Κρανάς ή Αίσωπος, μαθητής του Ψαλίδα. Περιλάμβανε πέντε γυμνασιακές τάξεις και τα βασικά μαθήματα που διδάσκονταν στη Σχολή ήταν τα Ελληνικά, Λατινικά, Ιταλικά και Γαλλικά. Διδάσκονταν και άλλα μαθήματα που αποκαλούνται «λοιπαί επιστήμαι».
Η Σχολή έγινε από τετρατάξιο, επτατάξιο σχολείο τη δεκαετία του 1830 και το 1833 μεταφέρθηκε σε ευρύχωρο οίκημα που για το σκοπό αυτό αγόρασαν οι Ζωσιμάδες. Το 1852 σύμφωνα με τη διαθήκη του Ν. Ζωσιμά χωρίστηκε σε τριτάξιο Ελληνικό Σχολείο και σε τετρατάξιο Γυμνάσιο υπό ενιαία διεύθυνση. Οι μαθητές της έφτασαν να είναι 400 το χρονικό διάστημα (1852). Οι απόφοιτοι, όσοι δε συνέχιζαν τις σχολές στο Πανεπιστήμιο διορίζονταν δάσκαλοι σε όλες τις πόλεις και χωριά της Βαλκανικής με ελληνικό πληθυσμό. Το 1860 με απόφαση του Πανεπιστημίου Αθηνών, οι απόφοιτοι της Ζωσιμαίας εισάγονταν σε αυτό χωρίς εισαγωγικές εξετάσεις.
Το 1902 θεμελιώνεται το κτίριο της Ζωσιμαίας Σχολής, και οι εργασίες του αποπερατώθηκαν το 1905. Τα πρώτα χρόνια μετά την απελευθέρωση και μέχρι το 1917, η Σχολή λειτούργησε με την παλιά της μορφή ως τετρατάξιο Γυμνάσιο και τριτάξιο Ελληνικό Σχολείο (Σχολαρχείο), υπό κοινή διεύθυνση. Το Μάιο του 1918 λειτούργησε ως «Α’ Γυμνάσιον Ιωαννίνων». Το 1927 η Σχολή ονομάστηκε Γυμνάσιο Αρρένων και συγκεντρώθηκαν σ’ αυτό όλοι οι άρρενες μαθητές. Το 1929 η Ζωσιμαία μετατράπηκε σε εξατάξιο Γυμνάσιο. Νέα εποχή για τη Ζωσιμαία Σχολή αρχίζει το 1932 με τον Γυμνασιάρχη Χρίστο Σούλη,ενώ το 1937 η Ζωσιμαία ανακηρύχθηκε σε Πρότυπο Γυμνάσιο.
Ο πόλεμος του 40 επηρέασε και τη Σχολή. Με την κήρυξη του πολέμου, διακόπηκαν τα μαθήματα προσωρινά και επαναλήφθηκαν το Σεπτέμβριο του 1941. Στη Ζωσιμαία, μέχρι την εποχή που καταργήθηκαν οι εξετάσεις, φοιτούσαν μαθητές αριστούχοι, όχι μόνο από την πόλη των Ιωαννίνων, αλλά και από πολλά μέρη της Ηπείρου. Αργότερα τα πράγματα άλλαξαν, στο σχολείο μπορούσαν να φοιτούν μαθητές που προέρχονται απ’ όλα τα δημοτικά σχολεία της πόλης και των προαστίων γιατί η επιλογής τους γινόταν με κλήρωση, λόγω της μεγάλης ζήτησης για φοίτηση στο Πειραματικό σχολείο Ζωσιμαίας Σχολής. Από το 2013 το σχολείο πέρασε και πάλι σε άλλη φάση. Ξαναορίστηκε σε πρότυπο και η φοίτηση πια γίνεται με εισαγωγικές εξετάσεις. Αυτό είναι το σημερινό μας Σχολείο οργανώνεται και δραστηροποιείται με την ανάληψη πολλών προγραμμάτων, ανταλλαγών με σχολεία του εξωτερικού.